UGA Logo Tec21 Logo

 

Mécanique des tissus vivants lors du développement embryonnaire : comprendre les observations biologiques à l'aide d'un modèle mécanique

English version: Mechanics of living tissue during embryo development: understanding biological observations with a mechanical model
Appel à candidature pour une thèse de doctorat à effectuer au Laboratoire Interdisciplinaire de Physique, Université Grenoble Alpes, en collaboration avec le Dept. of Physiology, Development and Neuroscience, University of Cambridge
Mots clés : Biophysique, fluides complexes, mécanique des milieux continus, biologie du développement, réaction-diffusion, recherche interdisciplinaire.
Directeurs de thèse :
Jocelyn Étienne, Jocelyn.Etienne@UJF-Grenoble.fr
Guy Blanchard, gb288@cam.ac.uk
Financement : Contrat doctoral du Ministère de la Recherche, 1452 € nets par mois, via le laboratoire d'excellence "The Engineering of Compexity".

Illustration
Pendant le développement des organismes vivants, des mouvements de tissus se produisent à grande échelle, afin de façonner la forme adulte à partir d'un simple œuf fertilisé. Les aspects mécaniques de ces déformations sont mal compris, bien que l'on sache que les forces qui les gouvernent proviennent de la dynamique des filaments de protéines d'actine : à une échelle plus petite que celle d'une cellule du tissu, la myosine (un "moteur moléculaire") contracte ces filaments. Un des défis majeurs de l'interface entre physique et biologie est la compréhension de la capacité d'auto-organisation des réseaux d'actine et de myosine, et du contrôle de celle-ci pendant le développement qui permet de façonner l'embryon. L'objectif de cette thèse est de travailler sur des modèles physiques de la dynamique intracellulaire de ces filaments, et sur des modèles de la dynamique tissulaire qui en résulte. Cela permettra de comprendre comment des phénomènes d'échelle moléculaire peuvent engendrer les mouvements morphogénétiques attendus.

Un mouvement morphogénétique pour lequel il est maintenant possible d'appliquer un tel programme de recherche est la fermeture dorsale de l'amnioserosa (AS) chez la drosophile (Figure 1A). L'amnioserosa est une monocouche de cellules (epithélium) qui recouvre le vitellus (équivalent du jaune d'œuf) de l'embryon et qui est connecté à sa périphérie à d'autres tissus épithéliaux. En deux heures, l'amnioserosa se contracte jusqu'à ce que les tissus voisins se rejoignent. Bien que les gènes et molécules nécessaires pour cette fermeture soient bien identifiés, les forces générées restent à caractériser.

Figure: Fermeture dorsale de l'embryon de drosophile. A Évolution de la forme globale de l'amnioserosa (AS) pendant deux heures. B Image de microscopie à fluorescence extraite d'une vidéo du développement de l'amnioserosa : jonctions cellulaires (mangenta), et la myosine (vert) qui forme des focus au niveau des surfaces cellulaires (apex). C Schéma de l'écoulement d'un focus de myosine à la surface d'une cellule, ainsi que de la déformation cellulaire qui y est associée. D Schéma des champs de densité et de vitesse pour le modèle intracellulaire (1ère partie de la thèse). E Schéma de la forme et des vitesses dans le modèle tissulaire (2e partie de la thèse).
Image AS

L'épithélium amnioserosa comprend environ 200 cellules. Juste en-dessous de la membrane externe de chaque cellule, de longs filaments d'actine forment un réseau qui contribue aux propriétés mécaniques de la cellule. Sous la surface apicale de la cellule, c'est-à-dire vers la surface externe de l'embryon, ce réseau d'actine est réticulé par des molécules de myosine, qui agissent comme des moteurs moléculaires et contractent ce réseau. Ceci provoque, sur des temps longs, la contraction globale du tissu. De façon intéressante, les contractions intracellulaires se produisent par impulsions cycliques, avec la formation d'accumulations d'actine et de myosine appelées focus. On observe que ces focus se déplacent le long des apex cellulaires (figures 1B,C et vidéo dans Fischer et al., PLoS One, 2014). Le premier objectif de cette thèse est de comprendre la physique de ces focus. Le ou la doctorant-e abordera cette question en couplant une équation classique d'advection-réaction-diffusion (décrivant l'évolution de la densité ρ, figure 1D) avec le modèle rhéologique développé par J. Étienne (PNAS, 2015), afin de décrire la vitesse v selon les contraintes mécaniques dans le tissu. Le modèle obtenu sera étudié tant analytiquement en une dimension, que numériquement en trois dimensions, grâce au logiciel C++ éléments finis rheolef.

Une fois que ce modèle intracellulaire sera établi, simulé et validé par comparaison aux mesures biologiques, l'objectif est de comprendre les dynamiques à l'échelle du tissu entier (figure 1E). Les réseaux d'actine sont connectés de cellule en cellule par le biais de molécules d'adhésion, qui permettent de transmettre d'une cellule à l'autre les forces générées au sein de chacune d'entre elles. Et en effet, lors du processus de fermeture dorsale, les cycles de formation de focus génèrent des déformations de la cellule et des cellules voisines (Blanchard et al., Development, 2010). Le ou la doctorant-e participera au développement d'un modèle tissulaire qui s'appuiera sur les résultats de la première partie de la thèse, et comparera le comportement mécanique prédit par ce modèle aux observations des comportements cellulaires et tissulaires.


Illustration
Prérequis

Le ou la candidat-e devra justifier d'un niveau de Master 2 recherche en mécanique ou physique obtenu avec des notes suffisantes. Il ou elle devra maîtriser les approches analytiques et numériques des équations des milieux continus afin d'analyser le comportement des modèles. La résolution numérique se fera grâce au logiciel C++ éléments finis rheolef, spécialisé dans les problèmes rhéologiques, qui est co-développé par Jocelyn Étienne.

Qualités requises :


Illustration
Le ou la doctorant-e sera inscrit-e en thèse à l'Université Grenoble Alpes et aura pour lieu de travail le Laboratoire Interdisciplinaire de Physique avec son directeur de thèse Jocelyn Étienne, ainsi qu'avec Guy Blanchard, qui sera présent pendant plusieurs mois par an à Grenoble. On peut envisager des missions à Cambridge (G-B) et Madrid où sont menées des expériences se rapportant au projet.

Le Laboratoire Interdisciplinaire de Physique se trouve à Grenoble. Initialement centré sur la physique et l'instrumentation, le Laboratoire est désormais fortement interdisciplinaire, et compte parmi ses membres des chercheurs et doctorants en mécanique, mathématiques appliquées et biologie.

Le Department of Physiology, Development and Neuroscience, University of Cambridge, est un des centres de recherche phare dans le monde pour l'étude de la biologie du développement.

Le financement est attribué dans le cadre d'un projet Tec21. Le salaire net, sous forme d'allocation doctorale, est de 1452 € par mois. Le ou la doctorant-e pourra candidater à une activité complémentaire (enseignement, expertise, valorisation ou diffusion de la recherche) pour un sixième de son temps de travail, portant la rémunération nette à 1744 € par mois environ.

Les candidatures doivent comprendre une lettre (de préférence en anglais) détaillant les motivations et qualifications du ou de la candidate (300 mots maximum), un CV détaillé et les noms et adresses e-mail de trois personnes de référence. Merci d'adresser vos questions à Jocelyn Étienne ou Guy Blanchard, et d'envoyer votre dossier de candidature à Jocelyn.Etienne@UJF-Grenoble.fr.

La date de début de thèse sera comprise entre le 1er mars et le 30 septembre 2016.


Références

Blanchard GB, Murugesu S, Adams RJ, Martinez-Arias A and Gorfinkiel N. 2010. Cytoskeletal dynamics and supra-cellular organization of cell shape fluctuations during dorsal closure. Development 137:2743-2752.

Étienne J, J. Fouchard, D. Mitrossilis, N. Bufi, P. Durand-Smet and A. Asnacios, 2015 Cells as liquid motors: Mechanosensitivity emerges from collective dynamics of actomyosin cortex. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 112(9):2740–2745. Website.

Fischer SC, Blanchard GB, Duque J, Adams RJ, et al. 2014. Contractile and Mechanical Properties of Epithelia with Perturbed Actomyosin Dynamics. PLoS ONE 9:e95695.

Machado PF, Duque J, Etienne J, Arias AM, Blanchard GB and Gorfinkiel N. 2015. Emergent material properties of developing epithelial tissues. BMC Biology, “Beyond Mendel: modeling in biology” series, 13:98.





Jocelyn Etienne 2015-10-08