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☞ Autre sujet de thèse en biophysique

Mécanique de la migration de cellules vivantes :
modélisation et simulations numériques

English version: Mechanics of living cells migration: modelling and numerical simulations
Appel à candidature pour une thèse de doctorat à effectuer au Laboratoire Interdisciplinaire de Physique, Université Grenoble Alpes.
Mots clés: Biophysique, Rhéologie, Fluides complexes, Mécanique des milieux continus, Biologie cellulaire, Recherche interdisciplinaire.
Encadrement:
Jocelyn Étienne, Jocelyn.Etienne@UJF-Grenoble.fr
Claude Verdier, Claude.Verdier@UJF-Grenoble.fr
Financement : Contrat doctoral de l'école doctorale I-MEP2.

Pour accomplir leur fonction biologique, les cellules vivantes exercent des contraintes mécaniques sur leur environnement. L'un des phénomènes les plus spectaculaires est la migration cellulaire, qui est une fonction cruciale des cellules immunitaires devant parvenir sur le lieu d'une inflammation, mais qui est également observée pour les cellules tumorales lors de la formation de métastases. La compréhension de cette mécanique est donc essentielle tant d'un point de vue fondamental que pour la recherche clinique.

Figure: Réseau d'actine dans une cellule migrant sur un substrat plan.
Image fluo_actin

Les cellules exercent des forces sur le milieu extérieur entre autres via des molécules d'adhésions qui sont liées à une structure interne à la cellule, le cytosquelette d'actomyosine. Ce cytosquelette est composé d'un réseau de polymères, l'actine, en constant réarrangement, réticulé par des liens moléculaires qui ne durent que quelques secondes. À ces liens s'ajoutent des moteurs moléculaires, les myosines, qui peuvent déplacer leur point d'attachement sur l'actine et ainsi exercer des forces contractiles dans ce réseau. Nous disposons désormais d'une bonne connaissance des mécanismes moléculaires en jeu [Rossier et al, 2011], et les étapes nécessaires à la migration des cellules sur un substrat plan sont connues [Mitchison & Cramer, 1996]. Cependant, les premiers calculs prédictifs de migration sur un substrat plan [Wolgemuth et al, 2011] sont pour l'instant purement qualitatifs et basés sur des modèles ad hoc et limités aux cellules kératocytes, qui ont un comportement atypique et plus simple que la plupart des cellules migrantes. L'objectif de cette thèse est d'expliquer et de prédire quantitativement la migration de cellules (cellules cancéreuses en particulier) en utilisant un modèle fondé sur la microstructure moléculaire et en accord avec les expériences conduites dans l'équipe.

Figure: Mesure par TFM des force exercées par une cellule au cours du temps (à droite) et prédictions du modèle pour une cellule de la forme observée (à gauche)
Image migration_simul

En s'appuyant sur un modèle rhéologique qui a été validé dans le cadre d'expériences permettant de mesurer les forces appliquées par une cellule se déformant par étalement [Étienne et al, 2015], la ou le doctorant-e développera un modèle rhéologique adapté au cas de la migration, en particulier incluant des conditions de transmission de force appropriées aux interfaces entre le cytosquelette de la cellule et le substrat. Ce modèle décrit, sous la forme d'un modèle tensoriel de Maxwell modifié, la relaxation du réseau d'actine sous l'effet du détachement des réticulants, et sa mise sous tension mécanique par l'action des moteurs moléculaires de myosine. Il permet de prendre en compte l'organisation locale anisotrope des filaments d'actine, organisation qui peut être observée en microscopie de fluorescence (voir Fig. 1). Des travaux préliminaires ont permis de montrer qu'une version simplifiée de ce modèle permet de prévoir correctement les forces de traction exercées par une cellule de forme donnée (Fig. 2). L'objectif est d'affiner ces résultats en particulier en prenant en compte l'anisotropie locale de l'actine, et de modéliser la dynamique de polymérisation de l'actine afin de prédire l'évolution de la forme de la cellule au cours du temps. L'extension de la modélisation au cas de la migration dans un milieu tridimensionnel sera ensuite mise en oeuvre, en appuyant là aussi la modélisation sur les expériences en cours dans notre groupe, qui permettent de visualiser les fibres de collagène déformées par les contraintes exercées et simultanément le réseau d'actine (Fig. 3).

Figure: Cellule migrant dans un un gel de collagène (marqué en rouge). L'actine est marquée en vert, sa superposition avec le collagène est visible en jaune. Quadrillage : 7,11 µm.
Image laure

La ou le doctorant-e utilisera une librairie d'éléments finis spécialisée dans la rhéologie [Rheolef, www-ljk.imag.fr/membres/Pierre.Saramito/rheolef, codéveloppé par J Etienne] et modifié dans une thèse de notre groupe (M. Dicko, 2011-, co-encadrement P. Saramito, LJK, et J. Étienne) pour permettre la simulation efficace de ce modèle dans une géométrie tridimensionnelle complexe. Elle/il utilisera les résultats expérimentaux de microscopie à force de traction et participera à la mise en oeuvre de la méthode numérique de calcul de ces forces (TFM 2D, qui est en place, et TFM 3D, en cours de développement). Elle/il pourra participer à la conception et mise en œuvre de nouvelles expériences de migration.


Les compétences requises sont :

Le financement est attribué dans le cadre d'un projet Tec21. Le salaire net, sous forme d'allocation doctorale, est de 1452 € par mois. Le ou la doctorant-e pourra candidater à une activité complémentaire (enseignement, expertise, valorisation ou diffusion de la recherche) pour un sixième de son temps de travail, portant la rémunération nette à 1744 € par mois environ.

Les candidatures doivent comprendre une lettre (de préférence en anglais) détaillant les motivations et qualifications du ou de la candidate (300 mots maximum), un CV détaillé et les noms et adresses e-mail de trois personnes de référence. Merci d'adresser vos questions à Jocelyn Étienne et d'envoyer votre dossier de candidature pour le 24 mai 2016 dernier délai.

La date de début de thèse sera comprise entre le 1er septembre et le 30 novembre 2016.


Références


J. Étienne, J. Fouchard, D. Mitrossilis, N. Bufi, P. Durand, A. Asnacios, Cells as liquid motors: Mechanosensitivity emerges from collective dynamics of actomyosin cortex. PNAS - Proc. Natl.Acad. Sci. USA 112(9):2740-2745 (2015)

R. Michel, V. Peschetola, J. Étienne, A. Duperray, G. Vitale, D. Ambrosi, L. Preziosi, C. Verdier, Mathematical framework for Traction Force Microscopy, ESAIM Proceedings, 42:61-83 (2013)

T. J. Mitchison and L. P. Cramer, Actin-Based Cell Motility and Cell Locomotion, Cell, 84(3):371-379 (1996)

V. Peschetola, V. Laurent, A. Duperray, R. Michel, D. Ambrosi, L. Preziosi, C. Verdier, Time-dependent traction force microscopy for cancer cells as a measure of invasiveness, Cytoskeleton, 70:201-214 (2013)

O. M. Rossier, N. Gauthier, N. Biais, W. Vonnegut, M.-A. Fardin, P. Avigan, E. R. Heller, A. Mathur, S. Ghassemi, M. S. Koeckert, J. C. Hone, M. P. Sheetz, Force generated by actomyosin contraction builds bridges between adhesive contacts, EMBO J., 29(10):1033-1044 (2010)

C. Verdier, J. Etienne, A. Duperray, L. Preziosi, Review : Rheological properties of biological materials, C. R. Physique, 10:790-811 (2009)

G. Vitale, L. Preziosi, D. Ambrosi, A numerical method for the inverse problem of cell traction in 3D, Inverse Problems, 28 (9):095013

C. W. Wogelmuth, J. Stajic and A. Mogilner, Redundant Mechanisms for Stable Cell Locomotion Revealed by Minimal Models, Biophys. J., 101(3):545-553 (2011)





Jocelyn Etienne 2015-05-06