GDR MECABIO

| objets déformables sous écoulement | écoulements biologiques |
| mécanique des matériaux du et pour le vivant | thèmes secondaires |

Les sections 09, 10 et 30 du CNRS sont au coeur des recherches en mécaniques des systèmes biologiques, grâce à leur apport dans la mécanique des matériaux, la bioingénierie, et les écoulements de fluides biologiques.

Le domaine est vaste et les applications nombreuses, toutefois certaines spécificités, liées aux complexités multi-physiques et multi-échelles des systèmes biologiques, sont particulièrement visées par ce GDR. Les échelles spatiales partent de la cellule, en interaction avec son environnement (milieu fluide, paroi, substrat, biomatériaux...) en allant vers des suspensions ou des fluides biologiques circulant dans des vaisseaux ou des matériaux du vivant. Les échelles temporelles peuvent varier de la microseconde (réactions chimiques métaboliques élémentaires) en passant par la seconde (adhésion à la paroi vasculaire) pour aller à des années (rupture des anévrismes). Les phénomènes physiques quant à eux font intervenir transfert, transport, déformation, rupture, adhésion, remodelage et croissance... Toutes ces échelles et cette physique doivent être couplées. Malgré les remarquables avancées de cette dernière décennie, concernant d'une part la modélisation des couplages impliqués dans la fonctionnalité et/ou dysfonction des systèmes biologiques et d'autre part le développement de méthodes et moyens de mesures pour appréhender ces couplages, de nombreux verrous scientifiques subsistent.

Les écoulements autour des objets déformables sont maintenant relativement bien compris, mais il n'en est pas de même des interactions (hydrodynamiques ou de contact) entre objets et entre des objets déformables et des parois réelles. Les écoulements biologiques sont justement le lieu de tels échanges et il est encore nécessaire de développer des outils permettant de visualiser des phénomènes tridimensionnels, car les informations essentielles (déformations, adhésion, contact) sont encore limitées. De nouveaux outils expérimentaux doivent être proposés pour améliorer cette compréhension, et des modèles prenant en compte la complexité des parois biologiques mis en oeuvre.

Un autre verrou à lever concerne la caractérisation de fluides biologiques assimilables à des suspensions denses de particules déformables. Celles-ci, en écoulement dans des géométries qui peuvent être complexes, présentent des corrélations spatiales qui génèrent des interférences de tout ordre rendant leur étude ardue. Des méthodes expérimentales de caractérisation précises sont nécessaires. En particulier, les techniques actuelles s'appuient largement sur la (micro)PIV et l'optique mais doivent être revisitées dès lors que l'on s'intéresse à des suspensions denses. Pour cela, il faut s'intéresser aux nouvelles techniques non invasives disponibles pour avoir accès in vivo et in vitro aux champs de vitesse et de contraintes. Ceci permettra de proposer des lois de comportement en rapport avec ces résultats. La complexité de ces phénomènes multiphysique et multiéchelles doit être prise en compte, et les simulations optimisées afin de faire face aux problèmes de stabilité et des longs temps de calcul.

Enfin, la compréhension du comportement mécanique et rhéologique de tissus biologiques passe par une meilleure caractérisation expérimentale de ces matériaux, aussi bien in vivo que in vitro. Un des défis à relever est de travailler avec des outils modernes de caractérisation (microscope confocal, TomoX, IRM, optique) qui doivent permettre de mieux comprendre les mécanismes internes de croissance, d'organisation, et les interactions entre constituants. Ainsi nous serions à même de proposer de nouvelles lois de comportement faisant appel à des modélisations multi-échelles et multi-physiques qui font la spécificité des acteurs de ce GDR, fortement ancrés au sein des sections de mécanique. Les modèles de paroi vasculaire sont plus particulièrement visés, de part leur importance au niveau biomédical.

Pour aborder ces verrous scientifiques, plusieurs thématiques sont traitées, dont trois principales :

Mais ces thématiques ne sont pas restrictives et pourront évoluer au fur et à mesure de l'intérêt et des interactions entre les équipes du groupement.

Enfin, ce GDR nous permettra d'arriver à une meilleure compréhension du fonctionnement du monde du vivant et de la physiologie et des pathologies humaines afin d’identifier les facteurs de risques associés aux pathologies, prévenir la survenue des maladies correspondantes et d'établir un diagnostic le plus précoce possible dans des conditions minimalement invasives. Nous pourrons ainsi imaginer de nouvelles approches thérapeutiques afin d'améliorer l'efficacité des traitements et le confort des malades.
Pour permettre des avancées majeures dans le domaine de la Technologie pour la Santé, une collaboration étroite doit exister entre les personnes qui possèdent une expertise scientifique ou technologique, issue d'un domaine éloigné du domaine médical, et les biologistes ou cliniciens en charge de la recherche en « Biologie et Santé », ce qui est un des objectifs de ce GDR.

Objets déformables sous écoulement

Responsables scientifiques : Gwennou Coupier, Julien Deschamps, Anne-Virginie Salsac

Les objets biologiques que l'on rencontre au sein des écoulements physiologiques ou pathologiques peuvent être des cellules vivantes telles que les globules rouges, les globules blancs, les cellules dendritiques, les bactéries ou d'autres substances qui ne séjournent qu'occasionnellement dans le sang. Ces cellules sont en général déformables, d'une grande complexité structurelle et extrêmement sensibles à l'environnement biologique et mécanique. Il est donc intéressant de les étudier par le biais d'objets biomimétiques (capsules, vésicules), dont les propriétés mécaniques peuvent être modifiées en variant les conditions physico-chimiques lors de leur fabrication. De nombreuses études ont vu le jour ces dernières années utilisant des vésicules ou des capsules et ont montré une dynamique riche de ces objets en présence d'un écoulement, et des comportements qualitativement semblables à ceux observés sur des globules rouges. En couplant expériences et modélisation numérique, des techniques d'analyse inverse ont également été mises au point pour caractériser les propriétés mécaniques de ces micro-particules déformables ou cellules.
L'objectif à plus long terme de ces travaux est de comprendre la rhéologie de suspensions biologiques, telles le sang, et leur dynamique dans des réseaux vasculaires (voir thème 2).
Au-delà de la compréhension de la dynamique individuelle des objets isolés, la réalité biologique nous impose de développer plusieurs aspects, qui n'ont été que partiellement traitées jusqu'alors :

  • De nouveaux modèles et lois de comportement doivent être développés afin de prendre en compte les propriétés mécaniques complexes des membranes cellulaires, et/ou des cellules
  • Les interactions entre ces objets demandent à être étudiées finement.
  • Le mouvement des cellules au voisinage de paroi doit aussi être décrit avec précision en tenant compte de la mécanique de la cellule et de celle de la paroi (voir thème 3), et en tenant éventuellement compte de l'adhésion cellulaire.
  • Des géométries plus complexes doivent être prises en compte, comme une bifurcation, une variation de section d'un canal, ou des canaux à section non circulaire.

Nous nous intéresserons à des applications originales comme la dynamique des globules blancs (système immunitaire) ou des cellules cancéreuses au contact avec la paroi endothéliale. Les maladies cardiovasculaires liées à la nature intrinsèque des globules rouges (leurs propriétés mécaniques) peuvent aussi être détectées grâce à un comportement particulier individuel de ces cellules.

Stratégie :
Nous chercherons à utiliser des méthodes fines de mesures des interactions cellule-cellule et cellule-paroi en géométrie complexe et des visualisations multiples seront proposées (microscopie holographique, multiplans, fluorescence). Pour cela, on utilisera l'expertise des partenaires en microfluidique pour le suivi et l'observation du mouvement des objets (capsules, vésicule, cellule) en cisaillement.
Au niveau de la paroi biologique, des méthodes de stéréo-corrélation d'images pour la mesure des déformations du substrat seront utilisées, ainsi que la méthode de TFM (Traction Force Microscopy) pour le calcul des forces cellulaires. Ce travail qui est actuellement développé en statique pourrait tout à fait être développé sous écoulement.
En parallèle, les propriétés mécaniques des cellules ou objets biologiques seront caractérisées par diverses techniques maîtrisées au sein du groupement (micro-rhéologie, AFM, Magnétocytométrie, Magnétostimulation par billes ferromagnétiques), en descendant éventuellement à l'échelle sub-cellulaire pour les études tenant compte des propriétés des membranes et nécessitant la connaissance des interactions moléculaires (protéines d'adhésion).
Enfin, nous proposerons des modèles tenant compte de l'interaction ou du contact cellule-paroi (dynamique de formation/rupture des liaisons adhésives à l'échelle microscopique puis passage à l'échelle macroscopique). Les équipes du groupement ont une forte expérience dans ce domaine, mais il existe encore des verrous à lever numériquement pour raffiner les recherches, citons par exemple l'influence de la déformabilité des parois, de leur rugosité, ou encore de la présence d'une couche de surface (glycocalyx) venant modifier les interactions cellule-paroi.

Ecoulements biologiques

Responsables scientifiques : Valérie Deplano, Daniel Isabey, Sylvie Lorthois

Les écoulements biologiques sont fondamentaux au sein du corps humain et sont étudiés tout particulièrement dans cet axe.
Le sang, bien sûr, est le fluide essentiel qui gouverne la plupart des processus physiologiques et pathologiques nous concernant. Sa rhéologie est complexe, et relativement bien comprise grâce à des et à l'utilisation du modèle de fluide à seuil.
Cependant, il peut être intéressant de se reposer certaines questions au vu des dernières simulations numériques de plus en plus précises de la littérature montrant la nécessité d'une prise en compte des aspects multi-échelles, selon que l'on considère des écoulements capillaires – pour lesquels la compréhension des comportements individuels des globules est primordiale (thème 1) – ou des écoulements dans des grands vaisseaux, où peuvent intervenir des modèles continus.
La compréhension de l'écoulement sanguin, prenant en compte la complexité de la géométrie vasculaire, nécessite le développement de modèles et techniques d'exploration expérimentale ou numérique de la dynamique de suspensions concentréeset confinées. Les applications seront particulièrement développées dans les contextes
pathologique (agrégation érythrocytaire pathologique, athérosclérose, anévrismes) et thérapeutique (fistules artério-veineuses), où il devient important de prendre en compte les aspects non-newtoniens des écoulements, aussi bien au niveau expérimental que théorique/numérique. Ces aspects seront aussi couplés avec la non stationnarité des écoulements en présence. Dans ce contexte, nous ferons appel aux simulations numériques les plus récentes (simulation des interactions fluides-structures) qui seront confrontées aux techniques d'imagerie modernes.
Mais l'aspect multi-échelles et multi-physique apparaît également clairement dans les problèmes d'écoulement interstitiel : transfert sang-tissu, écoulement du liquide céphalo-rachidien (LCR), écoulement dans le tissu osseux et tout particulièrement la dynamique de formation d'un caillot de fibrine, qui sera étudiée sous écoulement. Plusieurs partenaires du groupement sont déjà en prise avec cette problématique.
De même que les aspects non-newtoniens du sang seront abordés, il sera intéressant d'aborder d'autres fluides biologiques complexes, comme les agrégats cellulaires, le mucus, la lymphe, le liquide synovial. Dans ces contextes, la présence d'écoulements gazeux respiratoires est aussi à prendre à compte, un domaine dans lequel certaines équipes du groupement ont développé leur expertise, en développant des outils de modélisation numérique. La problématique phare concerne ici le traitement des patients par aérosols (de médicaments inhalés à visée pulmonaire ou systémique), le tout en association avec la ventilation mécanique ou assistée.
Enfin, une large part sera faite aux confrontations entre modélisateurs et partenaires hospitaliers. Par exemple, des études de l'écoulement du LCS et/ou sang sur des projets de recherches cliniques tels que les hydrocéphalies, les démences de type Alzheimer, les cirrhoses, ou la maturation cérébrale (pédiatrie) seront abordés.

Stratégie :
L'un des enjeux est de caractériser en microscopie des systèmes souvent denses et opaques telles les suspensions concentrées. Des outils d'observation et de quantification (vitesses de l'écoulement et des particules, pression, contraintes, concentration locale, taille des agrégats, concentration des agrégats, ...) demandent à être développés. Dans ce contexte, les outils des partenaires du groupement seront bien sûr utilisés (mesures de champs de vitesse : vélocimétrie doppler, PIV-3D; microPIV, génération d'écoulements pulsés confinés ou non; rhéologie traditionnelle : rhéométrie ou dispositifs microfluidiques, couplés à l'imagerie optique) mais nous ferons particulièrement appel ici à des méthodes nouvelles comme la caractérisation ultrasonore de suspensions concentrées, la turbidité ou diffusion de lumière (suivi de l'agrégation) et l'imagerie moderne (X, IRM, Scanner). Une autre approche sera d'utiliser des systèmes biomimétiques aux propriétés optiques mieux maîtrisées (capsules, vésicules, ou autres modèles analogues) avant de s'attaquer au problème plus complexe d'un écoulement sanguin ou cellulaire.
Ensuite, les modélisateurs pourront exploiter leurs connaissances des lois de comportement pour proposer des modèles (homogénéisation, lois fractales, muti-échelles, etc.) pour aller des suspensions semi-diluées au cas concentré.

Mécanique des matériaux du et pour le vivant

Responsables scientifiques : Joëlle Amédée, Stéphane Avril, Pasquale Ciarletta, Didier Letourneur

Les matériaux du vivant sont ceux qui existent au sein du corps humain (muscles, tendons, ligaments, tissus osseux, tissus conjonctifs, endothélium, parois vasculaires, etc.) et qui peuvent être soumis à des contraintes mécaniques de part leurs interactions avec des écoulements ou avec d'autres tissus cellulaires, ou du fait de leur propre croissance (prolifération cellulaire lors du développement embryonnaire ou de tissus tumoraux, de processus cicatriciels,...) ou de leur vieillissement.
Une première problématique concerne la caractérisation de leurs propriétés et de leur comportement mécanique, surtout dans le cas de tissus altérés par une pathologie clinique, ou encore pour des tissus reconstruits. Ensuite, l’élaboration d’une théorie de la mécanique de l’endommagement et de la rupture dédiée aux matériaux du vivant représente un objectif ambitieux. Il permettrait de mieux comprendre l’apparition, le développement, l’évolution et le traitement de maladies touchant les artères, les disques ou encore les cartilages et pourrait permettre des percées significatives dans différents domaines allant de la médecine régénérative cardiovasculaire à la science des matériaux.
La morphogénèse des tissus sera également au cœur des préoccupations des membres du GDR, notamment pour les tissus mous, en présence d'écoulements (morphogénèse vasculaire, angiogénèse).
La connaissance de la mécanique des tissus mous sera également essentielle pour les études à l'échelle cellulaire, comme celle des mécanismes de migration de cellules cancéreuses ou de cellules circulantes du système immunitaire, dans ce cas en lien avec le thème 1. Afin de mieux étudier ces phénomènes, les gels biologiques à base de collagène ou fibrine seront de bons candidats, du fait de leur présence au sein des tissus humains et de leurs propriétés rhéologiques variées. L'introduction de cellules dans ces gels servira comme modèle de tissus, afin d'étudier les interactions entre les cellules et la matrice, le remodelage, la dégradation (enzymatique), et l'induction d'une anisotropie.
Enfin, les interactions entre les écoulements et les parois vasculaires sont aussi responsables de la détérioration des monocouches de cellules endothéliales, qui de part leur perte d'adhérence, peuvent induire des remodelages de la paroi (anévrisme, athérosclérose, etc.). Ces études demandent à être approfondies.

Les matériaux pour le vivant sont des biomatériaux qui ont été conçus dans le but d'interagir avec les tissus vivants, ou pour remplacer, restaurer, maintenir ou améliorer leurs fonctions.
Dans un certain nombre de cas, ces biomatériaux seuls sont insuffisants et sont combinés à des cellules, menant à l'ingénierie tissulaire. Ainsi, les biomatériaux peuvent diriger l’organisation, la croissance et la différenciation des cellules, en leur apportant un support physique et des signaux chimiques. La compréhension fine des réponses mécaniques et biologiques de ces matrices « équipées » de cellules en fonction de l’état physico-chimique de surface des biomatériaux d'une part, et de leur architecture tridimensionnelle d'autre part, nécessite des travaux pluridisciplinaires. Il s'agit par exemple de créer des environnements 3D pour l'ingénierie de cellules, ou d'être capable d'ensemencer des milieux poreux au sein de bioréacteurs pour parvenir à la création de substituts fonctionnels à l’échelle humaine. Dans ce contexte, les interactions entre fluides et matériau poreux sont primordiales (voir aussi thème 2). En effet, il s’agit d’optimiser les écoulements et transferts de matière dans les bioréacteurs opérant en conditions dynamiques afin de fournir aux cellules les apports en oxygène et en nutriments adéquats, tout en exploitant la perfusion en tant que stimulation mécanique appropriée.
Dans d'autre cas, il est nécessaire de remplacer une partie de tissus biologiques en dysfonction, un segment vasculaire, une valve cardiaque par exemple, pour restaurer la fonctionnalité de la circulation sanguine. Ainsi le développement de dispositifs biomédicaux, surtout ceux liés à des procédures par voie d'abord vasculaire évitant des chirurgies ouvertes, est un des domaines d’application en constante expansion. Les recherches portent aussi bien sur le développement/choix de biomatériaux adaptés, sur la conception des dispositifs et sur l’étude de leurs interactions avec les tissus et écoulements physiologiques.
Pour l'exemple la paroi artérielle a un comportement mécanique hyperélastique anisotrope et il n'existe pas à l'heure actuelle de matériaux capables de reproduire ce type de comportement et donc de remplacer de manière optimale un segment d'artère pathologique. Il s'agira, à l'aide de techniques d'homogénéisation périodique des structures discrètes par exemple, de proposer un matériau biomimétique de la paroi artérielle. Ces développements pourront être réalisés grâce à l'apport des mécaniciens des structures et des matériaux.
Des études sont également menées sur les stents/endoprothèses et sur des prothèses de valves aortiques dans le but de mieux cerner les effets réels associés au mouvement de celles-ci, et doivent prendre en compte les interactions fluide- structure. On s'intéressera ainsi à l'implantation de valves aortiques en collaboration avec des chirurgiens cardiaques ou des cardiologues interventionnels.
Dans ce contexte, l’application de certains concepts de la mécanique des milieux continus et de la mécanique de la rupture aux tissus mous élastiques du vivant, comme la paroi artérielle, nécessite encore de lever un certain nombre de verrous scientifiques. C’est notamment le cas des concepts de changement d’échelle qui visent à développer des modèles intégrés reliant le comportement mécanique mésoscopique et macroscopique à la composition biologique et la microstructure des tissus (ex. étudier la paroi vasculaire à différentes échelles : moléculaire, cellulaire et macroscopique).

Stratégie :
Au delà des méthodes classiques qui s'avèrent encore utiles (caractérisation de matériaux en traction, cisaillement, rhéologie), il sera important de coupler ces dernières à des observations microscopiques simultanées permettant une meilleure connaissance du matériau biologique, en partant de tissus modèles apportés par nos partenaires de l'Inserm. A ce titre, la microscopie confocale disponible au sein de ce groupement s'avèrera un outil très pertinent, car elle permet le suivi des cellules au sein d'un tissu fibrillaire (ex. fibres biologiques vues par réflexion/dépolarisation, cellules exprimant un composant marqué à la GFP). D'autres méthodes de caractérisation de tissus mous comme les ultrasons pourront aussi amener des informations complémentaires. Enfin, les méthodes de forces de traction déjà évoquées pourrait prendre ici un rôle primordial en permettant de remonter aux contraintes localement exprimées par des cellules dans la matrice. Ce travail demande a être adapté en 3D, ce qui est maintenant possible.
Au final, cet ensemble de méthodes permettra d'apporter des informations précieuses concernant la restructuration des tissus, leur remodelage ou encore préciser le rôle des écoulements mis en jeu dans ces tissus mous.
Ainsi, les modélisations pourront s'inspirer des interactions cellule-matrice pour proposer des lois de comportement décrivant de manière plus précise les évènements en présence dans ces tissus (approche type milieu poreux ou homogénéisé) grâce à la prise en compte des couplages multiphysiques en présence.

Thèmes secondaires

Responsable scientifique : Claude Verdier

D'autres thématiques pourront voir le jour dans le contexte de ce GDR, en particulier il serait intéressant de consacrer du temps lors des rencontres thématiques annuelles, en faisant participer des gens d'autres communautés :

  • communauté des milieux diphasiques : en effet les lois de comportement de suspensions s'inspirent largement du travail fait en milieu diphasique et la communauté des biomécaniciens des fluides pourra certainement bénéficier de ce contact privilégié
  • la thématique « micro-nageurs » se développe de plus en plus aujourd'hui et sera amené à interagir avec la nôtre puisque les lois d'écoulements de suspensions actives qui sont développées aujourd'hui peuvent présenter des analogies avec les comportements de certaines cellules (globules blancs par exemple)
  • le GDR «CellTiss» pourrait aussi interagir avec le nôtre dans le cadre de journées scientifiques. A ce titre, des thématiques communes pourront être sélectionnées telles que « modélisation de tissus biologiques » ou « quels enjeux pour la mécanique cellulaire ? »
  • Les thématiques de la biologie végétale, partant de la cellule et allant jusqu'au matériau, pourront aussi être ponctuellement traitées, à l'occasion d'une rencontre scientifique par exemple. Ces thématiques ont aussi été abordées en marge du GDR « MePhy ».

D'autres actions correspondant à des axes secondaires pourront aussi être proposés en cours de route, en fonction de l'intérêt des participants.

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